近日，首都医科大学附属北京地坛医院、北京市感染性疾病研究中心（以下简称“研究中心”）王玺团队与天津医科大学总医院李杨和赵子龙团队、北京大学肿瘤医院丁宁团队和杭州师范大学刘新华团队合作在国际期刊《Cell Death & Disease》发表题为“Targeting EHMT2 enhances NK cell maturation and antitumor activity”的研究成果，揭示了组蛋白甲基转移酶EHMT2限制自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞成熟及抗肿瘤功能的表观遗传机制。

NK细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分，能够识别并杀伤肿瘤细胞，在免疫监视中发挥重要作用，已在临床上被用于多种恶性肿瘤的治疗。NK细胞的成熟状态与其效应功能密切相关，如何通过调控细胞状态提升其抗肿瘤效能，是当前免疫治疗领域关注的核心问题。

既往研究已揭示多种转录因子参与NK细胞发育，但针对限制其成熟与效应功能的表观遗传机制，特别是如何挖掘有效药物靶点以增强NK细胞抗肿瘤活性，仍亟需深入研究。该研究是王玺团队在NK细胞抗肿瘤活性表观遗传调控领域深耕十余年的最新代表性成果。团队长期致力于解析NK细胞功能的多重调控机制，此前已在PNAS、Journal of Leukocyte Biology (JLB)、Journal of Immunology (JI)等国际权威期刊发表多篇高影响力文章，系统构建了NK细胞表观遗传调控的理论框架。

研究团队首先发现，NK细胞活化后EHMT2表达下调，且其表达水平与部分效应基因呈负相关。利用NK细胞特异性敲除小鼠模型，团队证实敲除Ehmt2可显著促进NK细胞成熟，增强干扰素γ及细胞毒性效应分子的表达，从而提高肿瘤细胞清除能力。在黑色素瘤肺转移模型和NK细胞回输实验中，Ehmt2缺失均表现出明显的抗肿瘤效应，有效减轻了肿瘤负荷并延长小鼠生存期。

更重要的是，鉴于EHMT2作为酶类蛋白具备优秀的药物可靶向性，研究进一步证实利用小分子抑制剂干预EHMT2活性，同样能显著促进脐带血来源及外周血NK细胞（PBNK）的成熟，并增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。机制上，结合转录组测序与H3K9me2 CUT&Tag分析，发现Ehmt2缺失可降低相关基因位点的抑制性组蛋白修饰H3K9me2水平，解除对NK细胞分化和细胞毒性相关基因的转录抑制。

该研究从小鼠遗传模型和人源细胞药理干预两个层面，确立了EHMT2作为调控NK细胞成熟与功能的关键靶点。虽然目前相关证据主要来自细胞及动物实验，但EHMT2这一“可药物化”靶点的发现，为开发新型增强型NK细胞免疫治疗药物、优化临床NK细胞回输方案提供了极具吸引力的转化研究方向。

首都医科大学附属北京地坛医院研究中心于明航、杭州师范大学刘新华、研究中心的博士研究生张文秀为论文共同第一作者。首都医科大学附属北京地坛医院研究中心王玺、天津医科大学总医院李杨和赵子龙、北京大学肿瘤医院丁宁为论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金（32270635、81801638）、京津冀自然科学基金合作项目（23JCZXJC00330）、北京市自然科学基金（5254029）、首都医科大学附属北京地坛医院院内科研基金（DTQL-202405）及天津市教委科研计划项目（2019KJ198）资助。