北京地坛医院邢卉春团队、王玺团队在国际期刊《Gut Microbes》发表重磅研究成果
近日，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师邢卉春团队及传染病研究所所长王玺团队在国际期刊《Gut Microbes》发表研究，首次阐明了肠道菌群代谢产物丁酸盐的抗肿瘤免疫调控机制。研究发现，丁酸盐在肿瘤细胞内增强H3K27ac/H3K9ac水平，继而重塑CXCL11增强子区域的染色质可及性并招募STAT4转录因子，显著提升CXCL11的转录和分泌。分泌上调的CXCL11通过CXCR3依赖途径趋化并激活自然杀伤（NK）细胞向肿瘤组织浸润，显著抑制肝细胞癌（HCC）生长。
该研究不仅在体内外模型中多角度验证了丁酸盐对 NK 细胞迁移和效应功能的提升，更开辟了基于短链脂肪酸的肝癌免疫治疗新思路，具有重要的临床转化价值。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是因癌症死亡的第三大原因，发病率持续上升且治疗手段有限。其发病机制涉及慢性肝病（如肝炎、肝硬化）导致的肝脏损伤和纤维化，以及肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞功能的异常，共同促进肿瘤进展与转移。近年来，肠道菌群及其代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸）——被认为是重要的肝脏外部调控因子，能够缓解炎症、维持肠道稳态并调节抗肿瘤免疫反应。然而，SCFAs 在 HCC 中的具体作用机制尚不明确。已有研究表明，丁酸盐可通过表观遗传途径影响基因表达和免疫细胞功能，提示组蛋白修饰与增强子重塑可能是其抗癌活性的关键。基于此，本研究聚焦丁酸盐如何通过重塑肝癌TIME，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制 HCC 生长。
研究意义
丁酸盐通过表观遗传重塑CXCL11增强子并招募STAT4结合，激活CXCL11–CXCR3信号轴，显著增强NK细胞肿瘤浸润并抑制肝细胞癌生长，揭示了肠道菌群代谢产物在激活抗肿瘤免疫中的关键作用，为基于益生菌或SCFA的HCC免疫治疗提供了新的策略。
研究内容
研究团队探讨了丁酸盐通过重塑肝癌 TIME，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制 HCC 生长，研究发现：HCC 患者肠道菌群 α、β 多样性显著下降，病原菌（如 Escherichia-Shigella、Klebsiella）丰度增加，而产丁酸益生菌（如 Ruminococcus、Butyricicoccus）减少；血浆 SCFA 水平显著异于健康对照，尤其是丁酸水平降低，与多项临床指标呈显著负相关，作为独立预后因素与患者无进展生存期（PFS）密切相关。 在小鼠肿瘤模型中，口服丁酸显著抑制肿瘤生长、降低 Ki67 表达，并特异性增强肿瘤组织中 NK 细胞浸润而对其他免疫细胞影响有限；体外实验进一步证实丁酸盐能直接提升 NK 细胞的 CD107a 脱颗粒能力、IFN-γ 分泌、增殖及细胞毒性。
图1.丁酸盐通过表观遗传学重塑CXCL11增强子并招募STAT4，激活CXCL11–CXCR3信号轴，促进NK细胞浸润肿瘤组织并抑制肝细胞癌生长（示意图）
机制研究表明，在不影响肿瘤细胞存活的条件下，丁酸处理的 HepG2/Huh7 细胞中 CXCL11 mRNA 与蛋白水平显著上调，并通过 CXCL11/CXCR3 途径诱导 NK 细胞趋化；ATAC-seq 与 ChIP-seq 联合分析揭示，丁酸可在 CXCL11 增强子处重塑染色质可及性，增强 H3K27ac/H3K9ac 修饰并招募 STAT4，激活其转录。总之，本研究首次揭示丁酸盐通过表观遗传学调控 CXCL11–NK 细胞轴，重塑肿瘤微环境，实现对 HCC 的抗肿瘤免疫激活，为基于益生菌或 SCFAs 的辅助治疗提供了新思路。
北京地坛医院博士张梦寒、黄雪峰和山西白求恩医院博士张彦隆（地坛医院联合培养）为共同第一作者，邢卉春、王玺为共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划项目、科学技术部项目、北京市重大科技项目、首都卫生发展研究基金、北京肝胆相照公益基金、国家自然科学基金、北京市自然科学基金及北京呼吸道传染病研究中心项目的资助。
京公网安备 11010502052111号
