北京地坛医院邢卉春团队、王玺团队在国际期刊《Gut Microbes》发表重磅研究成果
近日，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师邢卉春团队及传染病研究所所长王玺团队在国际期刊《Gut Microbes》发表研究，首次阐明了肠道菌群代谢产物丁酸盐的抗肿瘤免疫调控机制。研究发现，丁酸盐在肿瘤细胞内增强H3K27ac/H3K9ac水平，继而重塑CXCL11增强子区域的染色质可及性并招募STAT4转录因子，显著提升CXCL11的转录和分泌。分泌上调的CXCL11通过CXCR3依赖途径趋化并激活自然杀伤（NK）细胞向肿瘤组织浸润，显著抑制肝细胞癌（HCC）生长。
该研究不仅在体内外模型中多角度验证了丁酸盐对 NK 细胞迁移和效应功能的提升，更开辟了基于短链脂肪酸的肝癌免疫治疗新思路，具有重要的临床转化价值。
研究意义
丁酸盐通过表观遗传重塑CXCL11增强子并招募STAT4结合，激活CXCL11–CXCR3信号轴，显著增强NK细胞肿瘤浸润并抑制肝细胞癌生长，揭示了肠道菌群代谢产物在激活抗肿瘤免疫中的关键作用，为基于益生菌或SCFA的HCC免疫治疗提供了新的策略。
研究团队探讨了丁酸盐通过重塑肝癌 TIME，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制 HCC 生长，研究发现：HCC 患者肠道菌群 α、β 多样性显著下降，病原菌（如 Escherichia-Shigella、Klebsiella）丰度增加，而产丁酸益生菌（如 Ruminococcus、Butyricicoccus）减少；血浆 SCFA 水平显著异于健康对照，尤其是丁酸水平降低，与多项临床指标呈显著负相关，作为独立预后因素与患者无进展生存期（PFS）密切相关。 在小鼠肿瘤模型中，口服丁酸显著抑制肿瘤生长、降低 Ki67 表达，并特异性增强肿瘤组织中 NK 细胞浸润而对其他免疫细胞影响有限；体外实验进一步证实丁酸盐能直接提升 NK 细胞的 CD107a 脱颗粒能力、IFN-γ 分泌、增殖及细胞毒性。
机制研究表明，在不影响肿瘤细胞存活的条件下，丁酸处理的 HepG2/Huh7 细胞中 CXCL11 mRNA 与蛋白水平显著上调，并通过 CXCL11/CXCR3 途径诱导 NK 细胞趋化；ATAC-seq 与 ChIP-seq 联合分析揭示，丁酸可在 CXCL11 增强子处重塑染色质可及性，增强 H3K27ac/H3K9ac 修饰并招募 STAT4，激活其转录。总之，本研究首次揭示丁酸盐通过表观遗传学调控 CXCL11–NK 细胞轴，重塑肿瘤微环境，实现对 HCC 的抗肿瘤免疫激活，为基于益生菌或 SCFAs 的辅助治疗提供了新思路。
北京地坛医院博士张梦寒、黄雪峰和山西白求恩医院博士张彦隆（地坛医院联合培养）为共同第一作者，邢卉春、王玺为共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划项目、科学技术部项目、北京市重大科技项目、首都卫生发展研究基金、北京肝胆相照公益基金、国家自然科学基金、北京市自然科学基金及北京呼吸道传染病研究中心项目的资助。
通讯作者介绍
邢卉春
主任医师，博士生导师，现任首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师。北京大学医学部传染病学系委员、北京预防医学会微生态专业委员会主任委员、中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病学分会副主任委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会常务委员、北京医学会肝病学分会常务委员、中华医学会肝病学分会委员、中华预防医学会微生态分会委员、中华预防医学会感染病防控分会委员、北京医师协会感染病医师分会及门脉高压医师分会常务理事。中华肝脏病杂志、临床肝胆病杂志、中华临床感染病杂志（电子版）、中国微生态杂志、中国医学前沿杂志（电子版）、世界华人消化杂志、Frontiers in Pharmacology编委、Hepatology International审稿专家。主要研究方向是病毒性肝炎、酒精性肝病及其他慢性肝病发病机理及临床诊治。研究内容包括慢性肝病发病机理及临床转归机制、肠道微生态在肝损伤中的作用、机制及治疗策略；无创肝纤维化诊断、中药抗肝纤维化治疗及肝硬化自发性腹膜炎早期诊断等进行研究；慢性乙型肝炎临床治愈及长期预后的影响因素等。近年来以第一作者或通讯作者发表核心期刊文章100余篇、SCI期刊收录文章40余篇。做为主编及副主编编写《首都医科大学附属北京地坛医院典型疑难感染性肝病病例解析》等多部医学专著，并参与留学生传染病学英语教材、十二五规划教材“医学生物及免疫学”的编写工作。
王玺
研究员，博士生导师，现任北京市感染性疾病研究中心-首都医科大学附属北京地坛医院研究所所长。传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室 PI。首都医科大学肿瘤学系(院)副主任、病毒性传染病研究北京市重点实验室副主任、首都医科大学儿童血液肿瘤诊疗与研究中心副主任。研究方向为肿瘤免疫和感染免疫。于PNAS、Cancer Cell、Science Signaling、JCI、Cancer Research、NAR、Cell Research、JI、Nature Medicine等杂志发表多篇文章并多次受邀在Cold Spring Harbor Laboratory Meeting、IUIC、国际自然免疫大会等国际会议做大会报告。获得多项科技部重大专项、国家自然科学基金委项目、北京市高层次公共卫生领军人才专项基金等项目资助。兼任北京慢性病防治与健康健康教育研究会感染性疾病专业委员会主任委员、中华医学会医学细胞生物专业委员会常务委员、中国免疫学会基础免疫分会常务委员、中国生物物理学会理事等职。
