近日，北京地坛医院院长金荣华团队和研究所所长王玺团队在生命科学领域国际权威期刊《Science China Life Sciences》（中国科技期刊卓越行动计划领军期刊，中科院1区TOP）在线发表了一项突破性研究成果，系统阐明了SWI/SNF复合物介导的染色质重塑在调控乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）转录中的核心机制。该研究为深入理解HBV持续感染的分子机制提供了全新视角，更为实现慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈开辟了极具潜力的新靶点。北京大学基础医学院庄辉院士专门为此研究撰写了亮点述评（Highlight）。

慢性乙型肝炎的难以治愈，根源在于HBV的cccDNA以微染色体形式稳定存在于感染肝细胞的细胞核内，它作为病毒转录的模板，是病毒持续复制的“顽固堡垒”。尽管现有抗病毒治疗能有效抑制病毒复制，但难以彻底清除cccDNA，导致停药后易复发。因此，如何靶向并沉默或清除cccDNA，一直是全球乙肝研究领域亟待攻克的核心难题。

金荣华、王玺团队的最新研究首次揭示了宿主细胞内的染色质重塑复合物SWI/SNF是调控HBV cccDNA转录的关键“开关”。研究发现：SWI/SNF复合物的核心ATP酶BRG1及其同源物BRM是驱动cccDNA转录的关键。通过靶向抑制BRG1/BRM的活性，可显著下调cccDNA的转录产物及病毒复制相关蛋白水平。

机制方面，HBV编码的HBx蛋白通过“分子桥连”机制，与宿主转录因子YY1及SWI/SNF亚基BAF155相互作用，将SWI/SNF复合物精准招募至cccDNA上，从而“劫持”宿主染色质重塑机制来激活自身的转录。此外，在SWI/SNF家族的三大亚复合物中，仅含有BRD9亚基的非经典BAF（ncBAF）亚复合物特异性参与调控cccDNA转录，为开发精准靶向药物提供了明确方向。

HBx通过SWI/SNF复合物介导表观遗传重编程以促进HBV cccDNA转录示意图

庄辉在其题为“SWI/SNF regulated HBV cccDNA transcription as a new target potential to functional cure”的亮点述评中指出，该项研究不仅鉴定了BRG1和BRD9是调控HBV cccDNA转录的关键宿主因子，更阐明了病毒如何利用宿主的核心染色质重塑机制来确保持续存在。这一发现“增进了我们对病毒学基础原理的理解”，并“强调了SWI/SNF复合物是HBV持续存在的调节因子”，提示靶向这些染色质重塑因子“可能提供一种有前景的治疗策略来清除cccDNA储存库，为功能性治愈慢性HBV感染铺平道路”。

尤为值得关注的是，庄辉在述评中还特别强调了该研究的临床转化潜力。目前，一些靶向SWI/SNF家族复合物的小分子抑制剂和降解剂已在肿瘤适应症的临床试验中展现出良好的耐受性和口服生物利用度。研究团队证实，其中如AU15330等SWI/SNF靶向药物，能够通过重塑cccDNA的表观遗传景观来抑制HBV转录和复制，且不损伤肝细胞活性。这提示，“这类药物可能使cccDNA储存库失稳，为实现慢性HBV感染的功能性治愈提供一条有希望的途径。”

王玺表示，这项研究是团队在乙肝治愈基础研究领域的重要突破，它不仅揭示了HBV与宿主相互作用的深层机制，更重要的是找到了一个可被靶向的宿主蛋白复合物。金荣华强调，基于宿主靶点的治疗策略具有耐药屏障高的优势，未来通过中西医协同或联合现有抗病毒药物，有望开发出更高效、更安全的乙肝功能性治愈新方案。

北京地坛医院研究所副研究员袁晓雪与在读博士研究生耿雯倩为本文共同第一作者，金荣华、王玺和袁晓雪为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目的资助。庄辉的述评也得到了国家“十四五”科技重大专项和国家自然科学基金的支持。

未来，医院将继续依托国家传染病医学中心平台，汇聚多学科交叉力量，推动更多“从0到1”的突破向临床治疗方案转化，为实现乙肝功能性治愈、守护人民健康贡献更多“地坛智慧”。